中國網/中國發展門戶網訊 隨著分解生物學技術的飛速發展，以分解生物學菌株實現生物制做作為一種新興的生產方法，正在從實驗室逐漸走向產業化，成為驅動生物經濟疾速突起的關鍵氣力。分解生物學以生物學知識體系為基礎，借助工程學、計算機科學、化學等多學科的東西和方式，實現了對性命系統的精準設計與改革。在通過發酵生產的分解生物學技術領域，該技術為新藥開發、生物燃料生產、生物資料制造等方面帶來了變革性影響，其應用廣泛觸及生物醫藥、生物化工、生物動力等領域。但是，性命系統的復雜性使得生物制造過程充滿了挑戰與不確定性，從實驗室到產業化的轉化之路顯得尤為艱難。性命系統的復雜性不僅體現在生物分子間的錯綜交互，還包含細胞內外環境的動態變化，以及生物體對內部安慰的響應機制。這些復雜性導致實驗室中的小規模研討結果在縮小到工業生產規模時，往往面臨工藝參數優化、穩定性晉陞、本錢把持等一系列難題。此外，基礎理論研討與產業化應用之間存在明顯的脫節，科研結果難以敏捷轉化為實際生產力。
在應對性命系統復雜性的過程中，生物過程工程學研討顯得尤為主要。生物反應過程作為生物制造的焦點，需求供給一個受控的環境，使細胞或微生物能夠在最佳條件下生長和代謝。通過不斷優化生物過程的設計、操縱和把持戰略，可以實現對性命系統復雜性的有用治理，從而進步生產效力，確保產品質量，并為研討和開發供給一個靠得住的平臺。但是，要實現對性命系統復雜性的周全掌控，還需求借助數字化、模子化與智能化的手腕。
智能生物制做作為一類新質生產力，通過集成信息技術、把持技術和生物技術，實現了對生物制造過程的全方位監控、深層次剖析和精準化把持。這一進程不僅依賴于生物過程工程學的進步，更需求數字化、模子化技術的支撐。通過對生物制造過程進行數字化描寫和模子化預測，可以深刻懂得性命系統的復雜性，優化生產工藝，下降生產本錢和動力耗費，推動生物制造產業向綠色、低碳、可持續的標的目的發展。最終，通過智能化的手腕，實現對生物制造過程的自立決策和自適應把持，從而在真正意義上實現智能生物制造。
生物過程全方位“智能感知”系統，實現細胞代謝狀態參數實時在線檢測
在生物制造領域，實現對細胞代謝狀態的實時在線檢測是晉陞生物過程把持精度與效力的關鍵。這一目標的實現依賴于生物過程全方位“智能感知”系統的構建，需求整合傳統硬件傳感、軟傳感及分解傳感等多種先進在線傳感手腕，為深包養網 花圃進懂得細胞代謝動態、優化生物制造工藝供給了強無力的支撐。
傳統的硬件傳感器在生物過程監測中飾演著基礎而主要的腳色。例如，pH傳感器和溶氧傳感器能夠實時反應培養環境中的酸堿度和消融氧濃度，這對于維持細胞生長的最適條件至關主要。在線拉曼光譜儀和紅外光譜儀則能夠無損地檢測生物反應液中的化學成分變化，供給關于底物耗費、產物天生及中間代謝產物積累的直接信息。通過對特定化學鍵振動的剖析，拉曼光譜儀能夠識別分歧的化學物質及其濃度變化，進而反應細胞代謝過程中物質的轉化情況；紅外光譜儀則可以根據分子對紅外光的接收特徵，檢測生物反應液中各種化學成分的含量變化。在線活細胞成像技術使得實時觀察細胞形態、決裂及凋亡等動態行為成為能夠。應用高辨別率的顯微鏡和先進的成像技術，能夠清楚地捕獲到細胞在分歧階段的形態變化，以及細胞內部結構的動態調整，為深刻清楚細胞的心理過程供給直觀的包養依據。在線尾氣剖析系統則能夠監測細胞呼吸感化產生的二氧化碳和其他氣體，通過進一個步驟計算獲得氧氣耗費速度和二氧化碳天生速度，間接反應細胞代謝活性。該系統通過對尾氣中氣體成分和濃度的精確測量，為評估細胞的能量代謝狀態和代謝途徑的變化供給了主要的依據。這些硬件傳感技術的發展，為生物過程的精細把持奠基了堅實的數據基礎。但是，要實現對生物過程的周全智能感知，僅憑傳統硬件傳感手腕難以周全捕獲細胞代謝全局。是以，除了上述硬件傳感技術外，軟測量技術及分解傳感技術的發展為進一個步驟完美生物過程的“智能感知”系統供給無力的支撐。
軟傳感技術借助變量包養網關系與建模算法構建虛擬傳感器，憑非侵進性、實時在線監測特點，在復雜生物過程的狀態監測中發揮主要感化。例如，微生物油脂發酵過程中主要的底物和產物濃度難以在線測量，重要體現在基于液相色譜等離線測量方式具有延遲性，而基于電極的在線檢測設備無法實現發酵液復雜體系多種代謝物的準確識別和檢測。是以，Wang等基于人工神經網絡樹立了一個4輸進、3輸出的軟傳感器模子，以極易在線測量的參數如發酵時間、消融氧、初始葡萄糖濃度和氫氧化鈉添加量作為輸進，實現發酵過程中生物量、底物和產物濃度的實時在線預測。該軟傳感器以實時變化的易測量參數預測發酵過程各項主要參數的變化，為微生物油脂的發酵過程調控供給了主要的決策依據，實現了不依賴外接檢測設備實時監測微生物油脂的發酵過程。
近年來，分解傳感技術的發展為細胞代謝狀態監測開辟了新的途徑。通過基因工程技術，將特定的熒光卵白或熒光染料與細胞內的關鍵代謝物結合，構建出能夠實時反應胞內代謝物濃度的熒光傳感器。例如，應用葡萄糖熒光傳感器可以實時監測細胞內葡萄糖的應用情況，而氨基酸熒光傳感器則能夠追蹤卵白質分解過程中的氨基酸供應狀態。在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞生產抗體表達體系，筆者研討團隊初次應用實時定量熒光生物傳感器包含氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）探針和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）探針，實現抗體生產過程胞內氧化還原狀態動態監測，勝利定量驗證息爭析了溫度誘導下的乳酸排泄重接收代謝調控機制。這些分解傳感器不僅具有高度的特異性和靈敏度，還能夠實現對細胞代謝的動態、實時監測，為精準調控生物過程供給了無力東西。
盡管生物過程全方位智能感知技術與手腕在細胞代謝狀態監測方面獲得了顯著進展，但要實現對細胞代謝狀態的周全、準確監測，依然面臨著諸多挑戰。細胞代謝作為一個高度復雜的過程，涵蓋了龐年夜的代謝途徑與精細的調控機制。在此過程中，所需檢測的代謝狀態參數不僅數量單一，並且彼此之間存在著錯綜復雜的內在聯系。分歧生物體系和生物過程具有各自的特點和復雜性，對代謝狀態參數的檢測請求也不盡雷同。例如，微生物發酵過程和哺乳動物細胞培養過程在細胞心理特徵、代謝途徑和培養條件等方面存在顯著差異，是以需求針對具體的生物體系開發和優化相應的檢測技術和方式。生物過程往往遭到多種環境原因的影響，增添了參數檢測和剖析的難度。例如，溫度、pH值、消融氧、營養物質濃度等原因的變化會對細胞代謝狀態產生復雜的影響。
為了戰勝這些困難，一方面，需求加強多學科穿插融會，結合生物學、化學、物理學、工程學等多個領域的知識和技術，開發加倍先進、靈敏和靠得住的檢測儀器和方式。例如，應用納米技術、微流控技術、量子點技術等新興技術，進步傳感器的機能和檢測精度；借助年夜數據剖析、機器學習和人工智能等方式，對海量的檢測數據進行發掘和剖析，樹立加倍準確的代謝狀態參數預測模子。另一方面，深刻開展基礎研討，提醒細胞代謝的分子機制和調控規律，為代謝狀態參數的檢測和剖析供給理論支撐。通過對細胞代謝途徑的系統解析和關鍵調控節點的識別，能夠有針對性地設計和優化檢測戰略，進步檢測的準確性和效力。同時，加強國際、國內一起配合與交通，共享研討結果和經驗，推動生物過程全方位“智能感知”系統的不斷發展和完美。
生物過程深層次“智能剖析”系統，實現過程關鍵敏感因子高效動態發掘
生物過程深層次“智能剖析”系統作為現代生物技術與信息技術深度融會的典范，正以史無前例的精度和效力發掘生物過程中的關鍵敏感因子，推動生物技術的改革與進步。該系統旨在整合微觀層面的多組學數據剖析、宏觀代謝參數剖析，以及年夜數據與機理混雜建模等多種剖析手腕，為研討人員供給了全方位、多層次的生物過程洞察。
在微觀層面，多組學數據剖析技術通過整合基因組、轉錄組、卵白質組和代謝組等多維度的數據，可以深度提醒生物體在分歧環境條件下的復雜響應機制。以微生物發酵過程為例，研討人員可以應用高通量測序技術獲取菌種的基因組信息，并結合轉錄組和卵白質組數據，深刻分析菌種在分歧培養條件下的基因表達變化和卵白質分解情況，為優化發酵工藝、進步產物產量供給主要線索。同時，宏觀代謝參數剖析技術通過實時監測生物反應過程中的關鍵代謝參數，如糖耗費速度、氧氣耗費速度、二氧化碳釋放速度、產物天生速度等，結合先進的傳感器技術和自動化把持系統，可以實現對生物過程的實時監測和精確把持，有助于工藝人員掌握生物過程的整體趨勢，預測分歧操縱條件下的生物系統響應。例如，在年夜腸桿菌質粒DNA表達系統中，筆者研討團隊通過多參數相關剖析確定了培養溫度作為過程優化的關鍵敏感因子，進而構建機器學習模子勝利預測了最佳的法式升溫戰略，最終實現質粒產量達到1.30克/升以上，較原工藝和原資料下的質粒產量晉陞了70%以上。
年夜數據與機理混雜建模則是“智能剖析”系統的另一年夜亮點。通過結合生物過程的機理知識和年夜數據剖析才能，可以構建出加倍精確和靠得住的模子，從而能夠反應生物過程的動態變化規律。今朝，“智能剖析”系統已經在生物醫藥、食物發酵等多個領域獲得了廣泛應用。例如，Zhang等提出了一種獨特的混雜建模方式，將數據驅動模子與基于物理的模子相結合，用于微藻葉黃素生產的在線監測、優化和預測。在該框架的基礎上，結合了諸如霧計算和邊緣計算等在線優化方式，最年夜化了微藻葉黃素的生產，并與傳統的開環優化方式進行了對比。通過該框架的優異預測才能和靈活性，以及其在工業應用中的潛力，研討表白所獲得的最佳生產結果接近理論上的最佳生產程度。Bayer等采用了統計學設計實驗結合混雜建模方式，優化了20 L規模的年夜腸桿菌補料分批培養，并評估了培養溫度、累計進料量和累計誘導劑質量3個主要過程參數的影響。混雜模子的包養機能與純數據驅動模子，以及廣泛應用的響包養網應面法在過程終點的表現進行了對比。結果表白，混雜模子在生物量生產、終點濃度及時間辨別軌跡的過程表征方面，優于純黑箱方式。這些案例充足展現了基于混雜模子的“智能剖析”系統在生物過程深層次研討中的信息發掘才能和指導意義。
盡管“智能剖析”系統已獲得顯著成效，但在數據整合和標準化、模子構建和驗證、算法機能等方面仍存在諸多挑戰。 在數據整合和標準化方面，需構建更為完備的數據共享與交換機制。當前，生物過程中的數據來源廣泛，包含微觀層面的多組學數據（如基因組學、轉錄組學、卵白質組學、代謝組學等）以及宏觀代謝參數數據。但是，這些數據往往具有多樣性、復雜性和高維度的特點，導致數據整合難度較年夜。分歧來源的數據能夠存在格局紛歧致、標準不統一的問題，這給數據的融會和剖析帶來了困難。解決這一問題需求樹立統一的數據標準和規范，開發高效的數據整合東西和方式，以實現多組學數據和宏觀代謝參數數據的有用融會。在模子構建和驗證方面，開發加倍高效和準確的算法至關主要。“智能剖析”系統的焦點是模子構建，而生物過程的復雜性使得構建準確的模子充滿挑戰。一方面，需求考慮生物過程中的多種原因和彼此感化，如基因調控、代謝網絡、細胞信號傳導等，這需求深刻懂得生物學機理；另一方面，面對海量的數據，若何從中發掘出關鍵信息，構建具有傑出預測才能的模子，是一個亟待解決的問題。年夜數據與機理混雜建模是一種有遠景的解決途徑，它將數據驅動的方式和基于生物學機理的知識相結合，以進步模子的準確性和靠得住性。此外，模子的驗證也是一個主要環節，需求通過實際數據對模子進行驗證和優化，以確保模子的有用性和泛化才能。
在推動智能剖析技術發展方面，加強跨學科一起配合是關鍵。生物學、計算機科學、數學等多個學科的知識和技術彼此融會，才幹為智能剖析技術的衝破供給無力支撐。生物學領域的專業知識為模子的構建供給了生物學基礎，計算機科學的算法和技術為數據處理和模子計算供給了支撐，數學的理論和方式為模子的剖析和優化供給了東西。通過跨學科一起配合，可以充足發揮各學科的優勢，配合霸佔智能剖析技術中的難題。同時，為了實現“智能剖析”系統的廣泛應用，推動其工業化進程是必不成少的。將“智能剖析”系統應用于各個領域，如生物醫藥、生物化工、農業等，可以為這些領域的發展帶來新的機遇和衝破。但是，“智能剖析”系統的工業化應用面臨著諸多實際問題，如系統的穩定性、靠得住性、可擴展性等。解決這些問題需求在技術研發的同時，重視與實際應用場景的結合，開展應用示范和推廣任務，慢慢推動“智能剖析”系統在工業領域的廣泛應用。
生物過程精準化“智能把持”系統，實現過程安康監控以及在線動態優化
生物過程精準化“智能把持”系統，作為現代生物制造的焦點技術之一，正慢慢實現對生物過程的周全安康監控與在線動態優化。這一系統融會了傳統人工智能技術如專家系統、含混把持、簡單的機器學習，以及現代人工智能技術如集成學習、深度學習、強化學習、自適應把持和模子預測把持等多種剖析手腕，為生物過程的精確把持和優化供給了強無力的支撐。
在傳統人工智能技術領域，分歧的技術路徑在生物過程中展現出各自獨特的優勢，為生物過程的決策支撐、把持戰略優化及數據建模預測等供給了有用助力。專家系統通過整合專家知識和經驗，為生物過程供給了基于規則的決策支撐。含混把持則能夠處理生物過程中的不確定性和含混性，通過含混邏輯實現加倍靈活的把持戰略。簡單的機器學習技術，如支撐向量機、決策樹等，也在生物過程數據建模和預測中發揮了主要感化。但是，這些傳統技術往往受限于數據量和計算才能的限制，難以處理復雜的高維數據和非線性關系。
隨著年夜數據和計算才能的飛速發展，現代人工智能技術逐漸成為生物過程把持與優化的主流。集成學習通過組合多個機器學習模子的預測結果，進步了預測的準確性和魯棒性。深度學習技術，尤其是卷積神經網絡（CNN）和循環神經網絡（RNN），能夠自動提取數據中的高層次特征，并處理復雜的時序數據，為生物過程的動態建模和預測供給了新的能夠。強化學習則通過與環境的交互學習最優戰略，為生物過程的在線優化供給了無力的東西。自適應把持和模子預測把持結合了系統模子和實時數據，實現了對生物過程的動態調整和優化，進步了系統的穩定性和效力。今朝，智能把持與優化系統已經在生物醫藥、食物發酵、生物動力等多個領域獲得了廣泛應用。例如，筆者研討團隊在370立方米工業規模紅霉素生產過程中，通過應用在線拉曼光譜儀、在線尾氣質譜儀等新型在線檢測設備獲取發酵過程年夜數據，樹立了完美的工業發酵物聯網年夜數據平臺，顯著晉陞了發酵過程的剖析和調控才能；在此基礎上，基于該平臺和人工智能技術的建模剖析，優化了工藝細節，不僅縮短了發酵周期3—5小時，均勻晉陞了15%以上的發酵產能，還通過補料工藝優化減少了氮源補加量，調整了整體補料速度，下降了生產耗費，使產品的綜分解本下降了10%以上。又如，筆者研討團隊基于歷史批次發酵過程年夜數據建模，勝利為年產30萬噸的燃料乙醇發酵車間安排了狀態實時判別和調控系統，實現了8個3000噸燃料乙醇發酵罐在線優、中、差預報。在進一個步驟融進乙醇代謝機理知識的基礎上，構建的年夜數據-機理模子為過程工藝優化供給了主要線索，驗證成效顯著，出罐乙醇濃度較原工藝晉陞了3%以上，為企業近3年每年獲得新增產值近6000萬元。
生物過程的復雜性與非線性致使精確建模和預測極具挑戰。盡管現代人工智能技術如深度學習和強化學習在處理復雜數據及非線性關系方面展現出必定優勢，但是，進一個步驟晉陞模子的準確性與泛化才能還是當務之急。在實現智能把持的過程中，需求融會多種剖析手腕。傳統人工智能技術如專家系統、含混把持及簡單的機器學習方式，在處理特定領域的知識和經驗方面具有必定的價值。專家系統，能夠應用專家的知識和經驗進行推理和決策；含混把持，則可以處理含混性和不確定性信息；簡單的機器學習方式，如決策樹、支撐向量機等，也能夠從數據中發掘出有價值的信息。但是，這些傳統技術在處理復雜的生物過程時，能夠存在局限性。現代人工智能技術，如集成學習、深度學習、強化學習、自適應把持和模子預測把持等為生物過程的智能把持供給了新的思緒和方式。集成學習，通過組合多個弱學習器來進步整體機能；深度學習，能夠自動從大批數據中學習特征表現；強化學習，通過與環境的交互來學習最優戰略；自適應把持，可以根據系統的變化實時調整把持戰略；模子預測把持，能夠根據模子預測未來的系統行為并進行優化把持。
但是，將這些現代技術應用于生物過程的智能把持中也面臨著諸多挑戰。生物過程中的數據往往伴有高度的噪聲和不確定性，這為數據的處理息爭釋增加了宏大困難。若何有用應對這些噪聲和不確定性，增強“智能把持”系統的魯棒性和穩定性，是必須解決的關鍵問題之一。 智能把持與優化系統的應用受計算資源和算法機能的制約。若何下降計算本錢，晉陞算法效力，是推動“智能把持”系統廣泛應用的焦點要點。
為應對這些挑戰，解決上述問題，可采取以下途徑：深刻研討生物過程的機理和特徵，將領域知識與人工智能技術相結合，構建加倍精準的模子。開發先進的數據處理和特征提取方式，有用下降數據中的噪聲和不確定性影響。不斷優化算法結構，進步算法的并行性和可擴展性，以下降計算本錢，晉陞算法效力。加強跨學科一起配合，促進生物學、把持工程、計算機科學等領域的知識融會，配合推動智能把持與優化系統在生物過程中的應用和發展。
生物過程工程與智能生物制造未來瞻望
在深刻探討智能感知、智能剖析、智能把持在生物過程工程與智能生物制造中的應用及挑戰時，必須認識到，盡管這些技術在實驗室規模或年夜規模發酵上已經獲得了一些結果，但在工業規模縮小的過程中，仍面臨著諸多難題。這些難題不僅源自生物過程自己的復雜性和非線性性，還源于工業環境中特有的數據規模、噪聲干擾，以及實時性請求等原因。
智能感知方面，在高精度傳感器和物聯網設備的基礎上，鑒于工業規模下傳感器的布置、數據傳輸和同步等問題，可以采用分布式傳感網絡，將傳感器布置在生物反應器的分歧地位，通過無線或有線方法實現數據的實時傳輸和同步。同時，應用數據融會和降噪技術，進步數據的準確性和靠得住性，為后續的智能剖析和把持供給無力支撐。智能剖析方面，面對工業規模下的海量數據，可以引進深度學習等先進技術，構建深度神經網絡模子，對生物過程進行動態建模和預測。此外，結合遷移學習和聯邦學習等技術，應用已有的小規模實驗數據來輔助年夜規模工業數據的剖析，進步模子的泛化才能和預測精度。同時，通過特征選擇和降維等技術，下降數據的復雜度和計算本錢，進步智能剖析的效力。智能把持方面，為清楚決現有把持技術在把持精度和穩定性上的局限性，可以結合強化學習和自適應把持等技術，開發加倍高效和穩定的把持算法。此外，應用云計算和邊緣計算等技術，實現計算資源的彈性擴展和高效應用，下降智能把持系統的計算本錢和進步響應速率。
除了技術層面的創新外，還應加強跨學科一起配合和工業化應用。生物過程工程與智能生物制造的發展需求生物學、計算機科學、數學、自動化把持等多個學科的配合參與和支撐。通過跨學科一起配合，可以將分歧領域的知識和技術融會在一路，配合推動生物過程工程的智能化發展。同時，積極推動生物制造過程智能化技術的工業化應用，將其廣泛應用于生物醫藥、食物發酵、生物動力等領域，不僅可以驗證技術的可行性和有用性，還可以為生物技術的改革和進步供給無力支撐。
此外，智能生物制造領域在未來的蓬勃發展，必定要以扎實的人才培養、高效的團隊建設和緊密的產業界互動作為無力支撐。通過培養和引進具有跨學科佈景的人才，樹立專業的研發團隊，為技術創新和工業化應用供給人才保證。同時，加強與產業界的一起配合與交通，清楚市場需乞降技術趨勢，為技術研發、產品設計甚至產業化路線等供給指導標的目的。
（作者：王冠、莊英萍，華東理工年夜學生物反應器工程全國重點實驗室中國科學院青島生物動力與過程研討所青島新動力山東省實驗室。《中國科學院院刊》供稿）